健康科学研究所::研究室紹介::石堂 一巳

分子生物学部門 部長 石堂 一巳

2017/03/22
学位
医学博士(徳島大学)

専門分野
タンパク質分解の分子生物学

職  歴
1985年 徳島大学・医学部・医学科卒業
1989年 徳島大学大学院・医学研究科修了
医学博士
1989年 順天堂大学・助手
1997年 順天堂大学・講師
1998年 順天堂大学大学院・講師(併任)
2004年 徳島文理大学・健康科学研究所(分子生物学部門)・教授
(現在に至る)


研 究 概 要
栄養ならびに環境の変化によるタンパク質分解システムの相互作用および制御機構の解明を目指している。

細胞老化におけるCaspase-3結合タンパク質の役割
 Procaspase-3特異的結合タンパク質としてSenescence Marker Protein-30 を同定した。SMP-30は老化と共に減少するタンパク質であるが、Procaspase-3の活性化を加速する機能を持つ。老化に伴うCaspase-3の活性化の遅延がもたらす意義を検討中である。
 活性型Caspase-3特異的結合タンパク質としてQuinolonate Phosphoribosyl Transferaseを同定した。QPRTをKnock-downすると過剰にCaspase-3が活性化し、M期終期特異的にアポトーシスが起こる。以上のことから、QPRTとCaspase-3の結合を阻害する物質は、M期終期特異的にアポトーシスを誘導する抗がん剤の候補分子となりうる。現在、このような分子を探索中である。
 以上の研究を、「アポトーシスとはCaspase-3の活性化による細胞死である」という定義を踏まえ常にCaspase-3活性を検出しながら行っている。
 また、これらの研究プロジェクトと独立して、Caspase-3と高い相同性を持ち、アポトーシス実行因子であるとされてきたCaspase-7の機能を解析するために、Caspase-7特異的FRETベクターpSCAT7を開発すると共に、Caspase-7特異的基質および阻害剤を開発中である。

主 要 論 文
1. H-L Zhang, Y Luo, X-Y Zhou, J-G Rong, Y Ni, M L, K Ishidoh, Z-H Liu, T A. Kent, Y-M Zhu, W Li, and S-G Qiao: Inhibition of autophagy blocks cathepsins-tBid-mitochondrial apoptotic signaling pathway via stabilization of lysosomal membrane in ischemic astrocytes" Cell Death Disease 8(2):e2618 2017
2. Kamemura N, Murakami S, Komatsu H, Sawanoi M, Miyamoto K, Ishidoh K, Kishimoto K, Tsuji A, Yuasa K Type II cGMP-dependent protein kinase negatively regulates fibroblast growth factor signaling by phosphorylating Raf-1 at serine 43 in rat chondrosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 483:82-87 2017
3. Xu M, Yang L, Rong JG, Ni Y, Gu WW, Luo Y, Ishidoh K, Katunuma N, Li ZS, Zhang HL. Inhibition of cysteine cathepsin B and L activation in astrocytes contributes to neuroprotection against cerebral ischemia via blocking the tBid-mitochondrial apoptotic signaling pathway.
Glia. 62:855-80.2014
4. Nagahama M, Takahashi C, Aoyanagi K, Tashiro R, Kobayashi K, Sakaguchi Y, Ishidoh K, Sakurai J. Intracellular trafficking of Clostridium botulinum C2 toxin. Toxicon. 82:76-82. 2014
5. Gu WW, Ao GZ, Zhu YM, Sun SC, Zhou Q, Fan JH, Nobuhiko K, Ishidoh K, Zhang HL, Gao XM. Autophagy and cathepsin L are involved in the antinociceptive effect of DMBC in a mouse acetic acid-writhing model.Acta Pharmacol Sin. 34, 1007-1012. 2013
6. Inubushi T, Kamemura N, Oda M, Sakurai J, Nakaya Y, Harada N, Suenaga M, Matsunaga Y, Ishidoh K, Katunuma N. L-tryptophan suppresses blood-glucose elevation and stimulates glucose-energy expenditure in rats. J Nutritional Sci and Vitaminol. 58, 415-422. 2012
7. Nagahama M, Umezaki M, Tashiro R, Oda M, Kobayashi K, Shibutani M, Takagishi T, Ishidoh K, Fukuda M, Sakurai J. Intracellular Trafficking of Clostridium perfringens Iota-Toxin b. Infec Immunity 80, 3410-3416.2012
8. Imagawa T, Tsurumura T, Sugimoto Y, Aki K, Ishidoh K, Kuramitsu S, Tsuge H. :Structural basis of free reduced flavin generation by flavin reductase from Thermus thermophilus HB8. J Biol Chem 286, 44078-44085.2011
9. Nagahama M, Umezaki M, Oda M Kobayashi K, Tone S, Ishidoh K, Sakurai J: Clostridium perfringens iota-b induces rapid cell necrosis. Infec. Immun. 79, 4353-4360. 2011
10. Matsugaki T, Shiba N, Kohno S, Nikawa T, Hirasaka K, Okumura Y, Ishidoh K, Soejima T, Yoshimitsu K, Nagata K.:Hybrid exercise" prevents muscle atrophy in association with a distinct gene expression pattern.Kurume Med J. 57(4):101-108. 2011
11. Sugita S, Yamada Y, Horie S, Nakamura O, Ishidoh K, Yamamoto Y, Yamagami S, Mochizuki M.:Induction of T regulatory cells by cytotoxic T-lymphocyte antigen-2α on corneal endothelial cells.Invest Ophthalmol Vis Sci. 52(5):2598-2605.2011
12. Kido, H and Ishidoh K:Nobuhiko Katunuma: An Outstanding Scientist in the field of Proteolysis and Warm-Hearted 'Kendo Fighter' Biochemist. J. Biochem. 148:527-531.2010
13. Ishidoh K, Kamemura N, Imagawa T, Oda M, Sakurai J, Katunuma N: Quinolinate Phosphoribosyl Transferase. a key enzyme in de novo NAD+ synthesis, suppress spontenous cell death by inhibiting overproduction of active-caspase-3. Biochim Biophys Acta 1803; 527-533. 2010
14. Sugita S, Horie S, Nakamura O, Maruyama K, Takase H, Usui Y, Takeuchi M, Ishidoh K, Koike M, Uchiyama Y, Peters C, Yamamoto Y, Mochizuki M: Acquisition of T regulatory function in Cathepsin L-inhibited T cells by eye-derived CTLA-2a during inflammatory conditions. J Immunol 183 (10), 5013-5022. 2009
15. Nakao R, Hirasaka K, Goto J, Ishidoh K, Yamada C, Ohno A, Okumura Y, Nonaka I, Yasutomo K, Baldwin KM, Kominami E, Higashibata A, Nagano K, Tanaka K, Yasui N, Mills EM, Takeda S, Nikawa T.: Ubiquitin ligase Cbl-b is a negative regulator for IGF-1 signaling during muscle atrophy caused by unloading. Mol Cell Biol. 29(17):4798-811.2009
16. Ogawa N, Takahashi M, Ishidoh K, Katunuma N.: Inhibition of collagenolytic cathepsins by beta-lactoglobulin in milk and its suppressive effect on bone resorption. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 55(3):264-70. 2009
17. Sugita S, Horie S, Nakamura O, Futagami Y, Takase H, Keino H, Aburatani H, Katunuma N, Ishidoh K, Yamamoto Y, Mochizuki M. Retinal pigment epithelium-derived CTLA-2alpha induces TGFbeta-producing T regulatory cells.
J Immunol. 181(11):7525-7536. 2008
18. Hirasaka K, Tokuoka N, Nakao R, Yamada C, Oarada M, Imagawa T, Ishidoh K, Okumura Y, Kishi K, Nikawa T: Cathepsin C propeptide interacts with intestinal alkaline phosphatase and heat shock cognate protein 70 in human Caco-2 cells. J Physiol Sci 58, 105-111. 2008
19. Furochi H, Tamura S, Mameoka M, Yamada C, Ogawa T, Hirasaka K, Okumura Y, Oguri S, Ishidoh K, Kishi K, Higashiyama S, Nikawa T. : Osteoactivin fragments produced by ectodomain shedding induce MMP-3 expression via ERK pathway in mouse NIH3T3 fibroblasts. FEBS Lett. 581, 5743-5750. 2007
20. Hirasaka K., Kohno S., Goto J., Furochi H., Mawatari K., Harada N., Hosaka T., Nakaya Y., Ishidoh K., Obata T., Ebina Y., Gu H., Takeda S., Kishi K., Nikawa T.: Deficiency of Cbl-b gene enhances infiltration and activation of macrophages in adipose tissue and causes peripheral insulin resistance in mice. Diabetes 56, 2511-2522. 2007
21. Ogawa T, Furochi H, Mameoka M, Hirasaka K, Onishi Y, Suzue N, Oarada M, Akamatsu M, Akima, H, Fukunaga T, Kishi K, Yasui N, Ishidoh K, Fukuoka H, Nikawa T.: Ubiquitin ligase gene expression in healthy volenteers with 20-day bed rest. Muscle Nerve 34,463-469.2006.
22. Suzue N, Nikawa T, Onishi Y, Yamada, C, Hirasaka K, Ogawa T, Furochi H, Kosaka H, Ishidoh K, Gu H, Takeda S, Ishimaru N, Hayashi Y, Yamamoto H, Kishi K Yasui N: Ubiquitinligase Cbl-b downregulates bone formation through suppression of IGF-I signaling in osteoblasts during denervation. J. Bone Mineral Res. 21, 722-734. 2006
23. Hashimoto M, Nakajima-Shimada J, Ishidoh K, Aoki T.: Gene expression profiles in response to Fas stimulation in Trypanosoma cruzi-infected host cells. Int. J. Parasitol. 25, 1587-1594, 2005 
24. Onishi Y, Hirasaka K, Ishihara I, Oarada M, Goto J, Ogawa T, Suzue N, Nakano S, Furochi H, Ishidoh K, Kishi K, Nikawa T.: Identification of mono-ubiquitinated LDH-A in skeletal muscle cells exposed to oxidative stress. Biochem. Biophys. Res. Commun. 336, 799-806. 2005.
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